Il Professor Charles Xavier (Patrick Stewart), Wolverine (Hugh Jackman), Magneto (Ian McKellen), Tempesta (Halle Berry), Jean Grey (Famke Janssen), Ciclope (James Marsden), Mystica (Rebecca Romijn), Rogue (Anna Paquin), il nuovo arrivato Nightcrawler (Alan Cumming) e tutta l'Accademia dei Mutanti sono tornati! Questa volta però gli X-Men non lottano per essere accettati, ma per sopravvivere… In seguito ad uno sconvolgente attentato al Presidente degli Stati Uniti, gli X-Men sono impegnati nella missione più pericolosa della loro storia. Devono restare uniti ai loro più mortali nemici per combattere una minaccia che potrebbe compromettere la vita di ogni mutante sulla terra. Ma questa alleanza, potrebbe avere un ritorno negativo o addirittura annientare la razza umana?