New Orleans è una città nota per la musica, l’intrattenimento e la decadenza. A guidare la locale squadra della NCIS è l’agente speciale Dwayne ‘King’ Pride, guidato dal bisogno di fare ciò che è giusto. Con lui lavorano l’agente speciale Christopher LaSalle, che gioca duro e lavora ancora più duramente; l’agente speciale Meredith ‘Merri’ Brody, un’esperta d’interrogatori carismatica e tenace, trasferitasi dall’ufficio dei Grandi Laghi in cerca di un nuovo inizio; e la Dott.ssa Loretta Wade, tanto eccentrica quanto brillante.