Il piano di Michael Scofield continua anche fuori dalla prigione. L'obiettivo è quello di raggiungere i 5 milioni di dollari di D.B. Cooper (Charles Westmoreland) sotto un silos nei pressi di Tooele, nello Utah. I progetti dell'ingegnere edile potevano essere perfettamente eseguiti se non fosse entrato in scena l'agente dell'FBI Alexander Mahone che, tramite le foto dei tatuaggi di Michael, riesce a prevedere tutte le mosse di quest'ultimo. Ognuno degli ''otto di Fox River'' prende la propria strada, nel bene o nel male: Tweener, allontanato subito dopo l'evasione da Michael, sapendo dei soldi di D.B. Cooper cerca di arrivare con qualsiasi mezzo nello Utah; T-Bag riesce a sopravvivere e a farsi ricucire la mano da un veterinario; Sucre cerca di tornare da Maricruz per impedire che sposi Hector; Haywire, dopo essersi impossessato di un quadro dell'Olanda, cerca di ''costruirsi'' una zattera per raggiungere il paese dei mulini a vento; C-note vuole raggiungere a tutti i costi la famiglia e Abruzzi continua a dare la caccia a Fibonacci. Nel frattempo si comincia a fare un po' di luce su chi ''muove i fili''. Mahone, infatti, riceve ordini ben precisi dalla compagnia: uccidere tutti gli evasi da Fox River. Ma siccome in questa serie “nessuno è ciò che sembra”, molti colpi di scena attendono o vedono vittima i protagonisti...