Leonard Shelby (Guy Pearce)a seguito di un trauma cranico è affetto da un disturbo della memoria: dimentica nomi, persone, ed eventi accaduti solo pochi minuti prima. Ma la notte dell 'aggressione qualcosa lo ha cambiato per sempre. Di chi fidarsi allora? Forse di Todd (Joe Pantoliano),un ambiguo poliziotto che sembra essere un vecchio amico, oppure di Natalie (Carrie -Ann Moss) bella, affascinante e misteriosa? O forse è addirittura meglio non fidarsi di nessuno …neppure di se stesso?