Sono passati due anni ed il giovane Peter Parker sta ancora cercando l'equilibrio tra il suo essere uno studente modello, gentile ed educato e la sua identità di super eroe. Tormentato dai suoi segreti, cerca in ogni momento di non rivelare la propria identità. Peter teme che i rapporti con le persone amiche siano in pericolo a causa del suo segreto. Nel frattempo. la sua vita si complica: deve sfuggire alla vendetta del suo ex-amico Harry Osborne (figlio di Green Goblin, il precedente rivale di Spider-Man), deve fare i conti con il dottor Otto Octavus che si è trasformato nel letale Dr. Octopus, un mostro terribile pieno di tentacoli ed inoltre si trova nelle circostanze di confessare il suo amore a Mary Jane che sta per sposarsi.