In una casa elegante e accogliente in quella parte della Fifth Avenue che delimita Central Park, la famiglia Little (il padre Frederick, la madre Eleanor, il figlio piccolo George) decide di accogliere un nuovo componente. La scelta i effetti é un po' strana: si tratta di Stuart, un topolino alto sette centimetri e mezzo con baffetti, nasino rosa e abbigliamento elegante. Ma l'ingresso di Stuart in famiglia non è ben visto da tutti. In particolare Fiocco di Neve, il gatto di casa, non gradisce la nuova presenza, e ben presto si organizza per cercare di estromettere il nuovo arrivato. Per raggiungere questo obiettivo, il gatto mobilita alcuni suoi simili in ambienti differenti. Non manca la presenza dei felini mafiosi, che cercano di far credere a Stuart che i suoi genitori sono altri e che per lui non c'è posto in quella casa. Quando avverte la sensazione di non essere gradito, soprattutto da parte di George, Stuart, pur addolorato, è sul punto di andarsene. Ma il piano malefico del gatto mafioso viene infine sventato, e Stuart riesce a ritrovare l'armonia in casa Little. Stuart è cresciuto ed è felice della sua famiglia: è molto affezionato al fratello maggiore George, alla sorellina Martha e anche con Fiocco di Neve, il gatto di famiglia, le cose vanno bene. Ma Stuart sente la mancanza di un amico che sia come lui. Quando incontra l'uccellino Margalo, Stuart si prende una bella cotta. Ma Margalo non è quella che sembra e nasconde un oscuro segreto... La famiglia Little è partita per il campeggio attrezzata per affrontare qualsiasi imprevisto, tranne uno: la Bestia, un leone di montagna che tiene in pugno, anzi in zampa, tutti gli animali della foresta. Quando cattura anche Fiocco di Neve, Stuart Little si lancia al salvataggio. Un gran bel coraggio per un piccolo topo. Ma qualcuno lo deve fare!