All'ingresso della propria casa, lussuosa ed asettica, Fred Madison, sassofonista, scopre per più volte alcune videocassette che ritraggono in sequenza la casa stessa, e poi lui e la moglie Renée mentre dormono. Avvertita, la polizia non riesce a trovare spiegazioni logiche. Una sera, Renée conduce il marito ad una festa organizzata da un certo Andy. Qui Fred conosce un uomo che si fa beffe di lui. Arriva una nuova videocassetta che ritrae Fred accanto al corpo massacrato della moglie. Arrestato per omicidio, Fred in carcere è preda di violenti mal di testa. Una mattina un'improvvisa mutazione lo porta ad assumere il corpo del giovane Pete, meccanico. Viene allora liberato e riprende a lavorare al servizio del boss malavitoso Eddy. La ragazza di quest'ultimo, Alice (che sembra la copia della defunta Renée), seduce Pete e lo convince a progettare e realizzare un colpo, quasi una vendetta, ai danni di Andy, regista di film pornografici, che l'aveva avviata alla prostituzione. Durante il colpo, Andy rimane ucciso, mentre Pete vede una foto dove Eddy è in compagnia di Renée e Alice. Pete e Alice si danno alla fuga in macchina e si fermano al Lost Highway Hotel. In camera, Alice respinge Pete e poi lo abbandona. Pete torna ad essere Fred. La polizia lo bracca, e lui riprende la fuga.